（圖片來源：攝圖網(wǎng)）

作者|nagashi 來源|生物世界(ID：ibioworld)

在現(xiàn)代社會，許多人的生活作息在急劇改變，熬夜、喝酒、暴飲暴食和久坐不動等不良的飲食和生活習(xí)慣成為很多人的常態(tài)，這導(dǎo)致了肥胖問題愈加突出。

根據(jù)《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告（2020年）》的數(shù)據(jù)，超重和肥胖已經(jīng)成為中國人最突出的營養(yǎng)問題之一，成年居民超重率為34.3%、肥胖率為16.4%。也就是說中國成年人中已經(jīng)有超過一半的人存在超重或肥胖的問題。

更重要的是，肥胖不僅僅會給生活帶來不便，同時還會增加許多疾病的患病風(fēng)險——焦慮、抑郁、非酒精性脂肪肝、心血管疾病、糖尿病，甚至是癌癥。

2022年3月30日，加州大學(xué)舊金山分校、索爾克研究所等機構(gòu)的研究人員在 Nature 發(fā)表了題為：Obesity alters pathology and treatment response in inflammatory disease 的研究論文。

這項研究揭示了肥胖對過敏和哮喘等免疫疾病的影響，并提出了一種針對肥胖引起的免疫失調(diào)的精準(zhǔn)治療方法。

長期以來，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)肥胖會影響免疫疾病的治療。例如，對患有特應(yīng)性皮炎（一種常見的過敏性皮膚炎癥）的小鼠使用免疫藥物治療，它們增厚、發(fā)癢的皮膚通常會很快愈合。但如果這只小鼠患有肥胖，那么同樣的治療反而會使它們的皮膚變得更糟。這是因為肥胖改變了小鼠和人類過敏性炎癥的分子基礎(chǔ)。

該研究的通訊作者 Alexander Marson 博士表示：“我們生活在一個肥胖率不斷飆升的時代，飲食和身體成分的變化會影響免疫系統(tǒng)，因此我們必須考慮涉及免疫系統(tǒng)的疾病在個體之間的差異。”

不同類型的T細(xì)胞反應(yīng)

從分子生物學(xué)的角度來看，肥胖實際上是一種慢性炎癥狀態(tài)，，它會以多種方式改變免疫系統(tǒng)。臨床報告顯示，肥胖患者通常有不同的病程進展，從感染到過敏到癌癥，而且對治療的反應(yīng)也不同。

該研究的第一作者 Sagar Bapat 博士想在分子水平上探究肥胖是如何影響特應(yīng)性皮炎的。他發(fā)現(xiàn)，先給實驗小鼠喂食高脂肪食物使之變得肥胖之后，再誘發(fā)小鼠的皮膚炎癥，這些肥胖小鼠的癥狀更加明顯。

肥胖小鼠和正常小鼠的差異分析

為了理解其中的原因，研究團隊分析了肥胖小鼠和正常小鼠體內(nèi)活躍的免疫細(xì)胞和免疫分子，并發(fā)現(xiàn)這種差異與輔助性T細(xì)胞密切相關(guān)。

人體的輔助性T細(xì)胞可以分為三類：TH1、TH2和TH17。輔助性T細(xì)胞有助于防止感染，但也會在自身免疫性疾病或過敏時變得過度活躍。科學(xué)家曾認(rèn)為特應(yīng)性皮炎是一種TH2型疾病——這意味著TH2細(xì)胞是引起皮膚炎癥的細(xì)胞。

輔助性T細(xì)胞的scRNA-seq

在患有特應(yīng)性皮炎的瘦小鼠身上，研究團隊發(fā)現(xiàn)確實發(fā)現(xiàn)TH2細(xì)胞是活躍的，但在同樣情況下的肥胖小鼠中，反而是TH17細(xì)胞被激活。這意味著在分子水平上特應(yīng)性皮炎在肥胖小鼠和正常小鼠身上是完全不同的，

這就提出了一個問題：對正常個體有效的藥物是否也對肥胖個體有效？

肥胖改變了藥物的療效

近年來，科學(xué)家已經(jīng)開發(fā)出了通過抑制TH2細(xì)胞的反應(yīng)來治療特應(yīng)性皮炎的藥物。然而，該研究發(fā)現(xiàn)，用這種藥物治療肥胖老鼠時，它不僅沒有緩解它們的特應(yīng)性皮炎，反而使疾病明顯惡化。

Sagar Bapat 表示，這很諷刺，治療變成了一種強有力的反治療。你想象一下這樣一個場景，一對同卵雙胞胎，他們同樣患有特應(yīng)性皮炎，但一個肥胖，另一個體重正常，結(jié)果同一種藥物對基因相同的兩人的療效完全不同。

同一種藥物對肥胖小鼠和正常小鼠的治療效果截然不同

研究人員懷疑，PPAR-γ蛋白的功能障礙可能是肥胖和炎癥之間聯(lián)系的中介。1995年，該研究的共同通訊作者 Ronald Evans 及其團隊發(fā)現(xiàn)，PPAR-γ是脂肪細(xì)胞的主要調(diào)節(jié)因子，也是一種被批準(zhǔn)用于治療糖尿病的藥物的目標(biāo)。

PPAR-γ激活藥物可以改善患有特應(yīng)性皮炎的肥胖小鼠的癥狀

研究團隊使用PPAR-γ激活藥物羅格列酮治療患有特應(yīng)性皮炎的肥胖小鼠時，小鼠的皮膚得到了改善，疾病從TH17炎癥轉(zhuǎn)變?yōu)門H2炎癥。此外，針對TH2炎癥的藥物能夠改善肥胖動物的特應(yīng)性皮炎，就像在正常小鼠身上一樣。

回到病人

不僅如此，研究團隊還分析了來自人類過敏性疾病患者的數(shù)據(jù)，包括59名特應(yīng)性皮炎患者和數(shù)百名哮喘患者，這些患者參與了一項大型縱向研究。他們發(fā)現(xiàn)，肥胖患者更有可能有TH17炎癥的跡象，或預(yù)期的TH2炎癥跡象減少。

雖然還需要對人體進行更多的研究，但數(shù)據(jù)表明，在人類和小鼠中，肥胖會導(dǎo)致炎癥的轉(zhuǎn)變，從而導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)性疾病的病理變化，以及針對TH2相關(guān)炎癥的免疫療法的有效性。

總的來說，這項研究表明，肥胖會改變患者的免疫系統(tǒng)，從而影響免疫藥物的治療效果。同時，該研究也指出，將針對TH2炎癥的治療方法與PPAR-γ激活藥物（如羅格列酮）相結(jié)合，可以治療患有特應(yīng)性皮炎的肥胖患者。這些發(fā)現(xiàn)指導(dǎo)了一種非常安全的、可直接應(yīng)用于人類的聯(lián)合治療方法，這些已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)的藥物可能對某些肥胖患者具有獨特的治療益處！

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04536-0

編者按：本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號：生物世界(ID：ibioworld)，作者：nagashi