作者|生物世界 來源|生物世界(ID：ibioworld)

2023年7月17日，公布，10個不同領域的48名青年科學家每人獲得300萬元人民幣獎金，其中醫學科學領域的獲獎者包括來自北京大學基礎醫學院的姜長濤教授。

2023年8月4日，姜長濤教授團隊聯合北京大學第三醫院喬杰院士團隊、北京大學化學學院雷曉光團隊、美國國立衛生研究院Frank Gonzalez團隊以及首都醫科大學朝陽醫院王廣團隊，在國際頂尖學術期刊 Science 上發表了題為：Microbial-host-isozyme analyses reveal microbial DPP4 as a potential antidiabetic target 的研究論文【1】。

該研究首次提出了腸道菌源宿主同工酶（Microbial-host-isozyme，MHI）的新概念，發現菌源宿主同工酶在腸道中的廣泛存在，其中菌源DPP4（mDPP4）同工酶能夠降解宿主活性GLP-1，破壞腸道屏障損傷小鼠的葡萄糖代謝。目前針對人源DPP4（hDPP4）的抑制劑（例如西格列汀，一種口服2型糖尿病治療藥物），對mDPP4的影響很小，揭示了西格列汀臨床治療響應性個體差異大的潛在原因。該研究還通過高通量篩選發現了首個對mDPP4具有高活性和高選擇性的小分子抑制劑Daurisoline-d4（Dau-d4），可以通過特異性抑制mDPP4，改善糖尿病小鼠的糖耐量異常。

這項研究構建了從靶點發現到機制驗證，再到藥物篩選和療效驗證的全鏈條研究體系，為理解代謝性疾病的發生機制，提高代謝性疾病藥物治療效果，甚至發現新的治療方法提供了可能。

姜長濤，2004年畢業于北京大學臨床專業，2009年獲得北京大學生理學博士學位，同年進入美國國立衛生研究院（NIH）進行博士后研究工作，2014年加入北京大學醫學部基礎醫學院任研究員。主要研究方向包括腸道微生態及其代謝產物在代謝性疾病發病中的作用，神經酰胺代謝網絡調控的機制。

2022年10月19日，北京大學基礎醫學院姜長濤團隊聯合美國國立衛生研究院的Frank Gonzalez、浙江大學醫學院第一附屬醫院虞朝輝、復旦大學基礎醫學院李洋、溫州醫科大學第一附屬醫院鄭明華等人，在國際頂尖學術期刊 Nature 上發表了題為：Gut bacteria alleviate smoking-related NASH by degrading gut nicotine 的研究論文【2】。

這項發表在Nature 的研究表明，吸煙過程中，尼古丁會在腸道中積累并加速非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的進展，但它可以被人體中的一種腸道細菌解木聚糖擬桿菌（Bacteroides xylanisolvens）有效降解。這種細菌與人類吸煙者的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的嚴重程度呈負相關，還在小鼠模型中顯示出了對吸煙相關脂肪肝疾病進展的保護作用。

這項研究首次發現哺乳動物體內有可降解尼古丁的腸道細菌，揭示了腸道中尼古丁積累的病理效應，并確定了一種內源性尼古丁降解腸道細菌，對預防和治療吸煙者的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等吸煙相關肝臟疾病具有潛在應用價值。

腸道微生物群可以通過產生與宿主功能相似的酶來調節宿主的生理和病理生理。然而，由于在不同物種中具有相似功能的酶可能缺乏序列保守性，因此很難通過基于測序的研究來鑒定這些微生物-宿主同工酶。基于活性的功能蛋白篩選框架對于發現和表征此類微生物-宿主同工酶更為可靠，這將有助于更深入地了解腸道微生物-宿主相互作用。

為了鑒定潛在的微生物-宿主同工酶，研究團隊建立了一個酶活性篩選平臺，包括了對110種在各種人類疾病中起作用的酶的活性測定。這些酶的活性是在糞便來源的體外細菌群落中測定的。二肽基肽酶4（DPP4）是其中篩選到的一種重要的微生物-宿主同工酶，但其對宿主的病理生理作用仍知之甚少。研究團隊嘗試腸道微生物來源的DPP4是否能像宿主DPP4（hDPP4）一樣降解活性GLP-1，從而影響血糖穩態。

通過人體腸道細菌分離和DPP4活性篩選，研究團隊發現微生物DPP4主要由擬桿菌屬細菌（Bacteroides spp）產生，腸道細菌來源的DPP4（mDPP4）能在體外降解活性GLP-1。然而，mDPP4不能影響正常喂食小鼠的GLP-1活性水平，但可以降低高脂飲食喂養小鼠或葡聚糖硫酸鈉/吲哚美辛處理小鼠的GLP-1活性并損害葡萄糖穩態，這表明mDPP4需要破壞腸道屏障才能影響宿主GLP-1活性。

該研究還發現，宿主DPP4（hDPP4）抑制劑西格列汀無法有效抑制菌源DPP4（mDPP4）的活性。如果患者體內菌源DPP4（mDPP4）富集，將會降低西格列汀的臨床治療效果。這一發現揭示了西格列汀臨床響應性的個體差異的機制，并找到了關鍵的作用靶點。

為了確定菌源DPP4（mDPP4）的選擇性抑制劑，研究團隊進一步高通量篩選了約107000個化合物，并通過結構修飾鑒定出Daurisoline的衍生物Daurisoline-d4（Dau-d4），Dau-d4可以選擇性抑制菌源DPP4（mDPP4）的活性，提高糖尿病小鼠活性GLP-1水平，改善葡萄糖代謝，與西格列汀合用可進一步改善血糖穩態。這也為后續的基礎研究和臨床治療提供了新的研究思路和方向。

總的來說，該研究開發了一種鑒定未表征的腸道微生物-宿主同工酶的新策略，從而更深入地了解腸道微生物-宿主相互作用。該研究首次提出了腸道菌源宿主同工酶（Microbial-host-isozyme，MHI）的新概念，發現了腸道菌源DPP4同工酶可破壞宿主葡萄糖穩態，菌源DPP4（mDPP4）活性的變化可能導致2型糖尿病患者對西格列汀的異質反應。這些發現也強調了開發針對宿主和腸道微生物酶的治療方法以獲得更大臨床療效的希望。

這項研究構建了從靶點發現到機制驗證，再到藥物篩選和療效驗證的全鏈條研究體系，為理解代謝性疾病的發生機制，提高代謝性疾病藥物治療效果，甚至發現新的治療方法提供了可能。

北京大學醫學部博士后汪鍇、基礎醫學院博士生張志威、北京大學第三醫院杭婧副研究員、首都醫科大學附屬朝陽醫院劉佳教授、北京大學化學學院博士郭富生為論文共同第一作者；北京大學醫學部教授、北京大學第三醫院特聘教授姜長濤，北京大學第三醫院喬杰院士，北京大學化學學院雷曉光教授，美國國立衛生研究院Frank Gonzalez研究員，首都醫科大學附屬朝陽醫院王廣教授為論文共同通訊作者。

論文鏈接：

1. https://www.science.org/doi/10.1126/science.add5787

2. https://www.nature.com/articles/s41586-022-05299-4

編者按：本文轉載自微信公眾號：生物世界(ID：ibioworld)，作者：生物世界