作者|青櫟 來源|醫曜

人體是一部構造精密的“機器”，各器官與系統間的運作都是不可思議的完美。

例如人體攝入食物后，往往會導致血糖升高，這就刺激胰臟分泌胰島素，它是人體唯一降低血糖的激素，進而使人體血糖保持動態平衡。然而，胰臟分泌胰島素的能力并不是永恒不變的，遺傳因素和環境因素都有可能影響胰島素的分泌。當胰島素分泌不足以維持人體血糖的動態平衡，人體就會得糖尿病，并有可能誘發諸多并發癥。

與之類似，人體攝入嘌呤后，會經過一系列代謝變化生成尿酸，并經由腎臟排出，從而使人體內的尿酸維持在穩定的濃度。當腎臟代謝功能下降時，也會導致尿酸沉積，促使血尿酸濃度過高時，進而引發痛風。

由于糖尿病患者基數大，且大多數情況下是不可以逆轉的，只能通過服用降糖藥物或注射胰島素進行終身治療，因此糖尿病藥物成為醫藥產業中誕生“爆款”最多的賽道，DPP-4、SGLT2、GLP-1，幾乎每一個糖尿病靶點都誕生出“藥王級”藥物。

然而，痛風有著與糖尿病相似的基本盤（全球高尿酸及痛風患者高達十億，且亦需要終身治療），但全球竟無一款年銷售額突破10億美元的“重磅”痛風藥物，甚至各大MNC的管線中痛風項目也屈指可數。

同樣擁有代謝病的“星辰大海”，為何痛風藥的表現與糖尿病之間天差地別呢？究竟是何原因導致藥企忽視了10億患者的痛楚？

01

被低估的“定時炸彈”

痛風之疾，自古有之。

早在公元前400年的希波克拉底文獻中，便留下了對于痛風的記載。在那個物資匱乏的農耕時代，痛風是專屬于王公貴族的 “身份勛章”。達爾文、牛頓、白居易等名人都曾飽受痛風之苦。據說它發作時，即使有風吹過患處，也會使患者難以忍受，故因此得名。

如今隨著人們生活質量的不斷提升，蛋白質食品成倍的增加及營養過剩，痛風也以驚人速度從“帝王病”轉變為“平民病”。據《2021中國高尿酸及痛風趨勢白皮書》，截至2020年全球高尿酸及痛風患病人數為9.3億人，中國更以1.77億高尿酸人群、1466萬痛風患者的規模，使其成為僅次于糖尿病的第二大代謝類疾病。

追根溯源，痛風的病理核心在于嘌呤代謝網絡失衡：當血尿酸濃度持續超過 6.8mg/dL（398μmol/L），針狀尿酸鹽結晶便會在關節滑液、腎小管間質甚至血管內皮沉積，引發無菌性炎癥。2000年-2014年中國大陸高尿酸血癥和痛風流行情況的系統評價和Meta分析顯示，約1/3的高尿酸血癥患者最終發展為痛風。

在大多數人的傳統認知中，痛風與高嘌呤飲食密切相關，但實際上它卻并不是“吃出來的疾病”，而是涉及生成、排泄雙重機制失調。

生成機制方面，包括遺傳原因致使的體內相關酶功能缺失或出現功能紊亂，導致內源性尿酸合成量增加；以及日常飲食中過量攝入高嘌呤食物，使外源性尿酸大量涌入體內，進而導致血尿酸水平上升。在排泄機制方面，主要是因各類腎臟器質性疾病，引發腎功能出現不同程度的減退，腎臟排泄尿酸的能力降低，導致尿酸排泄減少。

這是一個極為復雜的過程，任何一個環節的紕漏都有可能誘發疾病。痛風致病機制的復雜性，給痛風藥物研發帶來了極大挑戰：單純降低尿酸水平，或許只能緩解表面癥狀，難以從根本上解決問題，需要同時對嘌呤代謝、尿酸生成與排泄，以及炎癥反應等多重代謝通路進行精準干預，才能真正有效控制痛風病情。

此外，痛風或高尿酸患者往往嚴重低估疾病危害，常常被當作“關節炎”簡單止痛。這導致大量患者首次就診時，關節已經出現畸形，病情延誤嚴重。實際上，高尿酸引發的痛風遠不止關節疼痛這么簡單。數據顯示，約20%-30%的痛風患者伴有腎臟病變，其心梗風險相較常人高出23%，腦梗風險更是高19%。另外，患病時長超過5年的痛風患者，約30%會出現關節變形，嚴重影響生活質量。

與糖尿病人盡皆知相比，痛風這個“定時炸彈”的危害被嚴重低估了。

02

“副作用”噩夢

如此龐大的患者群體以及嚴重的疾病危害，按理說痛風治療藥物市場應極具潛力，然而現實卻并非如此。截至目前，臨床上可用于痛風治療的藥物種類有限，且治療達標率較低。

尿酸代謝的整個系統中，藥企幾乎都進行了嘗試，但現有痛風藥物存在安全性風險，每種產品都存在一定缺陷。按照藥物治療機制劃分，痛風治療藥物主要分為急性期抗炎止痛藥物、抑制尿酸生成藥、促尿酸排泄藥、尿酸酶類藥物等幾大類。

（1）急性期抗炎止痛藥物，主要是“治標”為主的止痛作用，包含非甾體抗炎藥、秋水仙堿、糖皮質激素，其主要作用是快速抑制炎癥反應，達到快速鎮痛的效果。以經典藥物秋水仙堿為例，它通過抑制白細胞趨化和炎癥反應，能夠快速緩解關節疼痛和腫脹。但這類藥物僅能掩蓋疼痛、炎癥等臨床癥狀，并不能有效降低血尿酸。而且，大劑量使用可能引發骨髓抑制、肝腎損傷等副作用。

（2）抑制尿酸生成藥，包括別嘌醇、非布司他、托匹司他等。其中，別嘌醇于1966年經 FDA 批準上市，至今已有近60年歷史。該藥及其代謝產物氧嘌呤醇均能抑制還原型黃嘌呤氧化酶，阻止次黃嘌呤和黃嘌呤代謝為尿酸，進而減少尿酸生成。然而，近些年研究發現，別嘌醇引發的超敏反應綜合征（AHS）發生率達0.4%，致死率在20%-30%，致使FDA在2019年為其添加黑框警告。

2009年上市的非布司他曾被寄予厚望，它可同時抑制氧化型和還原型黃嘌呤氧化酶，與別嘌醇相比，減少尿酸生成的作用顯著增強。非布司他經腎臟、腸道雙通道代謝，在輕至中度腎功能不全患者中無需調整劑量，因此可用于別嘌醇過敏患者。但是，White教授的CARES研究顯示，該藥可能增加痛風患者的心血管死亡風險，美國、加拿大、日本等國為此給該藥添加了黑框警告。

（3）促尿酸排泄藥物，主要通過抑制URAT1的功能，促進尿酸從腎臟排泄，從而降低血尿酸水平，如賽諾菲的苯溴馬隆、默克的丙磺舒、阿斯利康的雷西納德。然而，苯溴馬隆因嚴重的肝毒性被大多數歐盟國家撤銷上市許可，FDA更是自始至終都未批準其在美國上市，即便在中國獲批上市，其說明書中也標注著“用藥期間需每月監測肝功能”的警示；丙磺舒則因可能引發致死性再生障礙性貧血，在歐美市場幾乎銷聲匿跡；號稱“首個全新機制痛風藥”的創新藥雷西納德，2015年12月獲FDA批準，但隨后就因急性腎衰竭等安全性問題被黑框警告，2019年被迫退市收場。

圖：尿酸經過腎臟排泄的原理，來源：東吳證券

（4）尿酸酶類藥物，通過促進尿酸分解，使其更易被腎臟排泄，進而降低尿酸水平。對于難治性高尿酸血癥和痛風患者，尤其是伴有痛風石或腎功能不全的患者，尿酸酶類藥物療效較好，能在短時間內顯著降低血尿酸水平，代表藥物有拉布立酶、聚乙二醇尿酸酶（Krystexxa）等。但這類藥物目前僅用于難治性痛風，不推薦作為一線治療，并且同樣存在因免疫原性導致的皮疹、瘙癢、呼吸困難，甚至過敏性休克等副作用。

如此多藥物的失敗案例，暴露出痛風治療的深層矛盾：尿酸既是致病因子，又是人體天然抗氧化劑，正常水平的尿酸可對抗氧化應激、清除氧自由基、防止細胞溶解凋亡、保護血管內皮DNA、維持機體免疫功能。這意味著痛風藥物需精準調控尿酸濃度，而個體之間尿酸的病理濃度差別較大，稍有偏差就會打破氧化還原平衡，引發嚴重副作用，現有藥物往往顧此失彼。

03

一場遲早到來的“邊緣革命”

痛風藥急需副作用低的創新療法，是具備誕生爆款藥物潛力的。但過多的失敗案例，難以規避的副作用，致使各大藥企不約而同的選擇“忽視”了痛風藥賽道。在MNC的戰略布局中，痛風項目的優先級卻持續下降。如此戰略抉擇背后，是多重預期錯配形成的“死亡螺旋”。

這種錯配的起點，在于患者與市場需求的割裂。

大多數患者將痛風單純視為“可自愈的關節疼痛”，這種錯誤觀念直接影響了他們的治療行為，有高達68%的痛風患者在發作期僅僅依靠服用止痛藥來緩解癥狀，缺乏對疾病根源及長期治療的正確認識。根據 Arthritis Rheumatol期刊文章，2015-2016年美國成人痛風患病率達3.9%，約920萬人，但僅有約三分之一的痛風患者接受降尿酸療法（ULT）治療。相比之下，糖尿病患者的就醫率高達68%，二者差距顯著。

在用藥持續性上，降尿酸藥物與糖尿病治療藥物類似，通常需要長期服用以維持血尿酸穩定，但與大部分糖尿病患者會長期控制血糖不同，超過50%患者在血尿酸達標后6個月內就自行停藥，使得痛風藥物難以形成持續穩定的市場需求，市場規模也因此大幅縮水。

另一方面，在歐美地區，痛風的發病率雖不容小覷，但肥胖問題更為嚴重，在美國肥胖人群超過1.2億。同為代謝系統疾病，肥胖與痛風之間存在著千絲萬縷的聯系。研究表明，肥胖者（BMI≥30）的痛風發病率是正常體重者的2-3倍，約50%-70%的痛風患者合并超重或肥胖，因此肥胖的痛風患者往往會優先治療肥胖的問題。

對于藥企而言，一款成功的減肥藥有可能同時覆蓋糖尿病、心血管疾病以及痛風三大市場，實現多領域收益，而專注于痛風藥物研發，所能獲取的僅僅是單一領域的收益。

市場規模數據清晰地反映出痛風藥物與糖尿病藥物在商業價值上的巨大差距。2024年，全球痛風藥物市場規模預計僅為33億美元，而糖尿病藥物市場規模則逼近千億美元。如此懸殊的市場體量對比，讓藥企在權衡研發方向時，毫不猶豫地將更多資源傾斜至糖尿病藥物研發。

這種資源分配錯配進一步加劇了痛風藥物研發的困境。資金投入不足，導致研發進度受阻、創新動力不足，難以推出具有突破性的治療藥物，從而無法有效滿足龐大痛風患者群體的治療需求，形成惡性循環。

但西邊不亮，東邊亮。與歐美藥企在痛風藥物研發領域的熱情低迷形成鮮明對比的是，國內藥企在近年來展現出了十足的創新活力。恒瑞醫藥的SHR4640、瓔黎藥業的YL-90148、一品紅的AR882、三生國健的SSGJ-613等都已處于III期臨床或申報上市階段，此外還有數十款藥物在臨床研究階段，可以預見，在不久的將來，國產痛風治療藥物或迎來集中爆發。

痛風治療的困境，本質上是現代醫學“功利性創新”的縮影——當資本只追逐“超級藥物”的狂歡，那些需要長期投入、復雜干預的疾病注定無法成為時代的寵兒。但歷史早已證明，醫學的進步往往始于對“次要問題”的執著，就如同mRNA技術誕生于冷門的基因治療探索，對痛風治療藥物的研究，或許將掀起下一場“邊緣革命”。

編者按：本文轉載自微信公眾號：醫曜，作者：青櫟