作者|nagashi 來(lái)源|生物世界(ID：ibioworld)

萬(wàn)事萬(wàn)物，皆有始有終，對(duì)細(xì)胞而言，也是如此。在正常人類細(xì)胞中，位于染色體末端的端粒會(huì)隨細(xì)胞分裂而不斷縮短，當(dāng)端?？s短到一個(gè)極限后，細(xì)胞就會(huì)停止分裂，這就是著名的“海弗里克極限”。

然而，凡事皆有例外，與正常細(xì)胞不同，癌細(xì)胞可以無(wú)限分裂，其中一個(gè)重要原因在于癌細(xì)胞的端粒酶活性高，可以修復(fù)端粒，從而使細(xì)胞分裂不斷進(jìn)行下去。但值得一提的是，許多癌細(xì)胞并不依賴于端粒酶延長(zhǎng)端粒，而是通過(guò)端粒延長(zhǎng)替代機(jī)制（ALT）來(lái)防止端?？s短，這些癌細(xì)胞也被稱為端粒延長(zhǎng)替代細(xì)胞（ALT細(xì)胞），它們占據(jù)人類腫瘤的大約10%。

近日，《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上發(fā)表一篇題為：The alternative lengthening of telomeres mechanism jeopardizes telomere integrity if not properly restricted 的研究論文。

該研究表明，在ALT細(xì)胞中參與保護(hù)端粒長(zhǎng)度的RNA分子——端粒重復(fù)RNA（TERRA），可以用于對(duì)抗耐藥性ALT細(xì)胞。

端粒重復(fù)RNA（TERRA）在正常細(xì)胞中含量很低，但在ALT細(xì)胞中含量則高得多。在那里，它會(huì)引起受控的DNA損傷，然后在一個(gè)被稱為斷裂誘導(dǎo)端粒合成（BITS）的過(guò)程中修復(fù)，最終增加端粒的長(zhǎng)度。然而，這并不意味著ALT細(xì)胞端粒能無(wú)限量承受DNA損傷，當(dāng)TERRA表達(dá)水平超過(guò)一定水平時(shí)，ALT細(xì)胞也會(huì)停止分裂并死亡。

該論文的第一作者Bruno Silva 博士表示：當(dāng)TERRA表達(dá)量增加時(shí)，端粒上的損傷也會(huì)增加，這將嚴(yán)重?fù)p害細(xì)胞的生存，即使是對(duì)DNA損傷更具抵抗力的癌細(xì)胞也無(wú)法再增殖。

ALT細(xì)胞通過(guò)BITS過(guò)程修復(fù)端粒

實(shí)際上，這之前的研究中，該研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)證明通過(guò)抑制TERRA的表達(dá)可以抑制癌細(xì)胞的增殖。他們首次開(kāi)發(fā)了一種抑制TERRA轉(zhuǎn)錄的分子藥物，減少了ALT細(xì)胞在端粒上的DNA損傷，從而阻止這些耐藥癌細(xì)胞的端粒延伸。

在這項(xiàng)發(fā)表于PNAS上的研究中，研究團(tuán)隊(duì)嘗試了另一個(gè)相反的方向——觀察在ALT細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)TERRA會(huì)發(fā)生什么。

研究團(tuán)隊(duì)猜測(cè)假設(shè)，TERRA的表達(dá)很可能存在一個(gè)閾值，一旦超過(guò)這個(gè)閾值，端粒的過(guò)度損傷就會(huì)超出ALT細(xì)胞的修復(fù)機(jī)制的承受能力。

事實(shí)證明確實(shí)如此，他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)過(guò)表達(dá)TERRA時(shí)，造成的高水平DNA損傷大大超出了DNA修復(fù)機(jī)制的修復(fù)能力，以至于這些細(xì)胞需要招募其他端粒來(lái)幫助消耗過(guò)量的TERRA，導(dǎo)致多個(gè)端粒同時(shí)丟失，最終阻礙了細(xì)胞的分裂。

在ALT細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)TERRA

這意味著，TERRA可能是一個(gè)獨(dú)特的多功能治療靶點(diǎn)：通過(guò)降低它的水平，我們可以阻止端粒的維持；而通過(guò)增加TERRA的水平，我們可以將DNA損傷提高到即使是癌細(xì)胞也無(wú)法修復(fù)的程度，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。

簡(jiǎn)而言之，TERRA更像是一把雙刃劍，無(wú)論是用哪一面（過(guò)表達(dá)或抑制）都能對(duì)敵人（ALT細(xì)胞）造成巨大的傷害。

過(guò)表達(dá)TERRA導(dǎo)致ALT細(xì)胞死亡

目前，研究團(tuán)隊(duì)正在識(shí)別激活或抑制TERRA表達(dá)的蛋白，并計(jì)劃開(kāi)發(fā)靶向這些蛋白的小分子藥物，以進(jìn)行抗ALT癌細(xì)胞的臨床前試驗(yàn)。

論文鏈接：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2208669119

https://www.nature.com/articles/s41467-021-24097-6

編者按：本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號(hào)：生物世界(ID：ibioworld)，作者：nagashi