（圖片來源：攝圖網）

作者|林藥師 來源|醫曜(ID：yiyao-jinduan006)

隨著人類在EGFR靶點的不斷迭代，尚無產品完全獲批的KRAS靶點已然成為肺癌最大的“無人區”。

據相關統計數據，非小細胞肺癌（NSCLC）是最主流的肺癌種類，占肺癌總患者數的85%。而NSCLC的突變靶點中，EGFR靶點、KRAS靶點、ALK靶點為占比最高的三大靶點，概率分別為35%、33%和5%。

其實早在60多年前，人類就已經明確了KRAS靶點在癌癥中的機制，但由于一直沒有在KRAS蛋白表面找到典型的抑制位點，因此它曾一度被稱為“不可成藥”靶點。后來，專家們將KRAS靶點進一步細分，發現KRAS突變主要發生在12號或13號氨基酸殘基，可分為G12C、G12D、G13D等多種類型。

在所有的KRAS靶點突變中，G12C突變類型占比最高，約占總KRAS靶點的46%。換句話說，KRAS G12C靶點約占NSCLC患者總數的14%，是現階段肺癌最大的“無人區”。

2013年的時候，Ostrem 等人發現了KRAS G12C 選擇性抑制劑，它可以與 KRAS G12C 突變體的半胱氨酸結合，將其鎖定在失活構象，從而發揮抑制作用。由此開始，人類才正式找到穿越肺癌最大的“無人區”的方法。

01

贏家尚未出現

KRAS G12C早已成為各路豪強布局的焦點，但時至今日卻依然難有產品能被稱為贏家。

過去十年間，共有兩款產品通過加速審批的方式，得以上市，分別是安進研發的sotorasib及Mirati Therapeutics研發的adagrasib，它們的國內權益分別被授權給了百濟神州和再鼎醫藥。然而遺憾的是，這兩款產品尚沒有順利通過FDA的“轉正”批準，依然只能以加速審批的形式獲批。

眾所周知，一款藥物想要在美國實現商業化，必須通過FDA的批準。由于整個審批周期較長，FDA為了鼓勵藥企對于創新型產品的研發，因此特設了一條先上市后驗證的特殊通道——加速審批。加速審批可以用更加簡單的代替終點作為審批依據，不過在獲批之后必須進行大規模的后續試驗來驗證被替代的傳統臨床終點。

一般而言，入選加速審批的藥物，必須是針對缺少有效的治療方法的重大疾病。大多數加速審批藥物只有在后續臨床驗證通過后，才能正式由加速審批轉為完全審批。如果后續試驗數據欠佳，那么FDA有權撤銷這款藥物的上市申請。

今年10月初，安進的sotorasib剛剛向FDA申請轉正，雖然主要終點無進展生存時間（PFS）為5.6個月，明顯強于對照組的4.5個月，達到了主要終點。但次要終點總生存時間（OS）卻并沒有顯著差異，因此并未獲得FDA的通過。

整體來看，雖然已經有兩款藥物以加速審批的形式獲批上市，但卻并無絕對的贏家出現，這給了后來者更多的發展機會。縱觀全球布局，兩款獲批藥物之后，已有近10條KRASG12C管線進入臨床2期，這其中不乏加科思、益方生物、信達生物等國內玩家。

圖：全球KRAS靶點競爭格局，來源：錦緞研究院

遲遲未有產品順利“轉正”，嚴重影響了市場對于KRAS G12C藥物的信心。目前，已經獲批的兩款產品的客觀緩解率（ORR）均低于50%，分別為37%和43%，這樣的數據顯然是無法實現制霸整個靶點的，在新制劑和聯合治療方面都有極大的挖掘空間。

關于這一點，加科思用極佳的療效數據向市場證明了KRAS G12C靶點仍有極高的可塑性。10月24日，加科思在歐洲腫瘤內科醫學年會上披露了最新數據。格來雷塞以聯合用藥的方式，實現了NSCLC患者65.5%的ORR和100%的疾病空置率（DCR），這項數據都是目前市場最佳。

圖：格來雷塞療效數據，來源：公司公告

格來雷塞僅僅是中國KRAS G12C后起之秀的一個縮影，盡管它公布的數據極為優秀，但能否獲得FDA的批準依然是一件不確定的事情，顯然KRAS G12C靶點的競爭遠比市場想象中的更加激烈。

02

耐藥性是最大的變數

實際上，即使現在有藥品能夠正式獲得FDA的批準，但它也大概率僅是一個階段性的王者，后續更多迭代產品的出現或是一種必然。

EGFR是目前開發最成熟的肺癌靶點，已經迭代至第三代產品，而其之所以不斷出現迭代，核心原因在于始終無法解決的耐藥性。與EGFR靶點類似，KRAS靶點也很可能將面臨接踵而來的耐藥性問題。

參考之前我們研究過的EGFR靶點和ALK靶點，KRAS靶點的耐藥性很可能是由三大主要因素造成的。

其一，KRAS G12C雖然是KRAS最大的細分突變，但其卻僅占總數的46%，除此之外仍有大量其他類型的突變類型存在。在用藥的過程中，KRAS的其他細分靶點極有可能也發生突變，從而產生耐藥性問題。

圖：肺癌適應癥的KRAS靶點突變類型，來源：國金證券

其二，KRAS基因G12C的拷貝數擴增也有可能引發藥物失效，從而產生耐藥性。

其三，NSCLC作為誘發因素極多的癌癥種類，極有可能出現獲得性旁路耐藥機制，如激活了NRAS、BRAF、ALK、RET等其他基因，從而出現了新的耐藥性。

除以上三大主要因素外，抑癌基因的缺失、亞型轉化等都有可能造成耐藥性，人類對于KRAS靶點的挖掘目前僅能算得上是一個開始。

大量的患者基數促使KRAS靶點成為人類抗擊肺癌的主要賽道之一，這條賽道不僅很長，而且不確定性極高，算得上是高風險高回報。

03

誰將是KRAS靶點的吉非替尼？

如果KRAS靶點大概率將出現后續迭代產品，那么是否意味著如今的玩家都將成為炮灰呢？其實并非如此。

第一款獲批的EGFR藥物為阿斯利康的吉非替尼，它于2003年獲批上市，是EGFR靶點的開創者。盡管由于耐藥性和競品出現，吉非替尼的單年營收峰值僅為6.47億美元，并未如愿成為“藥王級”產品，但其依然為阿斯利康在EGFR靶點的競爭打下了堅實的基礎。

圖：吉非替尼歷史營收，來源：錦緞研究院

絕大多數投資者都嚴重低估了吉非替尼的價值。即使峰值營收不高，但其依然在整個生命周期中為阿斯利康創造了78.45億美元的收入，絕對算得上是一款盈利頗豐的產品。貝達藥業就是因為做到了吉非替尼的國產替代，而一度成為中國創新藥一哥。

更為重要的是，正是因為吉非替尼的先發優勢，讓阿斯利康快速捕捉到了EGFR靶點中存在的問題，這也使得在后續產品迭代中，阿斯利康得以搶占先機。如今單年營收突破50億美元大關的“藥王級”產品奧希替尼（第三代EGFR抑制劑），就是在吉非替尼基礎上研發成功的。

從阿斯利康身上，投資者不難發現，在這場激烈的EGFR靶點競爭中，勝利的天平其實從一開始就已經傾斜。充足的先發優勢足以讓一家公司在多個世代領跑，這一邏輯同樣可以復制到KRAS靶點中。

對于目前眾多KRAS靶點競爭者而言，誰能成為吉非替尼，誰就有希望在這一靶點搶占先機。大量的現實世界數據足以給后續耐藥性提供數據支撐，這可以幫助先人一步的獲得次世代產品的領先優勢。

聚焦KRAS靶點，它是NSCLC中僅次于EGFR靶點的重要賽道，如果后續各路玩家可以投入充足的研發資金，那么這個賽道是有可能成為第二個EGFR的。而第一個贏家則有望復制阿斯利康在EGFR賽道的成功。

此外，KRAS靶點還在胰腺癌、腸胃癌等其他癌種有應用空間，或將進一步放大這一靶點的潛在價值。

編者按：本文轉載自微信公眾號：醫曜(ID：yiyao-jinduan006)，作者：林藥師