1548年弗朗西斯4歲時，他的父親亨利二世安排了他與蘇格蘭女王瑪麗一世的婚姻。瑪麗一世是在只有9個月大的時候就成為蘇格蘭女王(1543年9月9日)。一俟這一婚約被正式批準，蘇格蘭攝政——瑪麗一世的母親瑪麗·德·吉斯就把她6歲的女兒送到法國與法國王室一同生活，直到弗朗西斯與瑪麗一世長大履行婚約。1558年4月24日，14歲的法國王儲與15歲的蘇格蘭女王舉行了婚禮。這一連姻帶有強烈的政治色彩：未來的法國國王同時也將得到蘇格蘭的王冠，并對英格蘭的王位構成要求(瑪麗一世對英格蘭王位擁有繼承權)。

弗朗西斯結婚一年后，他的父親亨利二世去世。15歲的王儲加冕為法國國王弗朗西斯二世。王太后凱瑟琳·德·美第奇擔任攝政，但是據信掌握實權的人是權臣吉斯公爵弗朗西斯和吉斯紅衣主教查理(他們是蘇格蘭女王瑪麗一世的舅舅)兩兄弟，弗朗西斯二世從未對政事進行實質干涉。在他任內，受到父親于1559年四月與西班牙所定的和平條約影響，法國的國際影響力逐漸下降;法國財政因為過去與西班牙四十多年的戰爭，負債高達四千八百萬里弗(國王一年收入只有一千二百萬里弗)，執政團隊因此實施緊縮政策，裁撤許多機構與軍隊，并且拒償借款利息，導致政府實質性破產。政府破產與1560年西歐開始物價革命造成的動亂，促發了法國的宗教大分裂，不久即爆發了長期內戰胡格諾戰爭，王權降到谷底。

1560年，一直體弱多病的弗朗西斯二世在奧爾良去世，年僅16歲。死因是耳部感染引起的腦病變。他被葬在圣但尼修道院。

也許是因為健康問題，又或許是可能的隱睪癥，弗朗西斯二世沒有和瑪麗一世生下任何孩子，他的弟弟查理九世繼承了王位。

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