（圖片來源：攝圖網）

作者|青櫟 來源|醫曜

隨著福泰制藥新型鎮痛藥Journavx（Suzetrigine）正式通過FDA審批，它成為20多年來首個基于新機制的急性疼痛藥物。

這一里程碑式的批準，有可能重塑全球鎮痛藥物市場格局。一個嶄新的“不上癮”鎮痛藥時代，正在緩緩向我們走來。

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痛與癮

人體堪稱世界上最神奇的機器，每當遇到危險時，它其實都會給出最為直接的解決方案，例如病毒入侵人體后就會遭到免疫系統的清除。

當人體感受到疼痛時，實則也會產生直接的應對方案：腦下垂體分泌內啡肽。所謂內啡肽，是一類內源性阿片肽，能夠與腦內的阿片受體特異性結合，起到類似嗎啡的作用，從而實現鎮痛目的。大多數的小傷痛，都可以借助內啡肽的分泌來緩解緊張情緒。

但并不是所有的疼痛人體都能忍受的。醫學界常用疼痛等級來劃分疼痛，一般4級以下的疼痛人體可以承受，當疼痛等級高于4級，那么只依靠內啡肽是不行的，必須借助鎮痛藥來鎮痛。

與天然形成的內啡肽相比，阿片類藥物擁有更強的與阿片受體結合的能力，持續時間也要長得多，因此阿片類藥物成為過去幾十年的主流鎮痛藥。但過度使用阿片類藥物，會抑制腦下垂體分泌內啡肽的能力，而阿片類藥物與阿片受體結合時，又會刺激多巴胺的釋放。

隨著阿片類藥物服用時間的增長，人體會逐漸開始對阿片類藥物產生耐藥性，如果患者想要保持與之前水平相當的鎮痛效果，就必須服用更多的藥物，這就造成了一個可怕的后果，那就是人體對于阿片類藥物的依賴性，也是所謂的上癮。

阿片類藥物，兼具優秀的鎮痛療效與可怕的上癮性，好似天使與魔鬼的融合體。如果能夠將鎮痛藥的成癮性的弊端摒除，那么它不就成為一種完美的產品了嗎？

對于藥企而言，誰能解決鎮痛藥上癮性的問題，誰就能塑造出一個爆款藥物，因此尋找不上癮的鎮痛藥始終是藥企探索的方向。然而，在這條探索道路上，卻發生了極為可怕的惡性事件。

02

鎮痛“毒”藥

1995年，一款名為“奧施康定”的鎮痛藥上市，生產商普渡制藥高喊“成癮率不足1%”的口號，成功將奧施康定塑造成“神藥”。但沒有人會想到，正是這款所謂的“神藥”，讓數以萬計的家庭破滅。

“奧施康定”本質是一種改良型藥劑。1986年的時候，普渡制藥生產的鎮痛藥美施康定（MS Contin）專利即將到期，為了延續公司在鎮痛藥領域的優勢，普渡制藥決定將施展在美施康定身上的緩釋技術轉用于羥考酮身上，以此來開發出新型的緩釋型羥考酮藥物。

這個被后來加入的羥考酮很厲害，是一種強效的阿片類藥物，既擁有極強的鎮痛效果，但也極易上癮，因此受到嚴格管制。通常情況下，醫生僅在極端情形下開具這種藥物，如為癌癥晚期患者鎮痛。然而，經過普渡制藥的包裝，“奧施康定”卻成為一種主流的鎮痛藥，而且普渡制藥通過游說FDA審查人員，在藥品標簽上加上了這樣一句話：“奧施康定的延緩吸收機制可以減少濫用傾向。”

但實際上，奧施康定的緩釋機制并不能達到長效鎮痛的效果，也不能防止上癮。它只會讓病人對藥物產生更強的依賴和耐受性，從而需要更大的劑量和更頻繁地服用。

藥品上市后，普渡制藥通過大規模營銷將奧施康定包裝為“安全的長效鎮痛藥”，并向醫生大力推銷，鼓勵醫生給患者加大用藥劑量。他們舉辦各種醫學研討會，邀請知名專家站臺，宣傳奧施康定在緩解疼痛方面的卓越效果，同時淡化其成癮風險。

強大的營銷攻勢下，奧施康定迅速成為鎮痛藥市場的爆款產品。2001年銷售額突破15億美元，占據美國鎮痛藥物市場的半壁江山。普渡藥業也在奧施康定銷售的狂歡中賺得盆滿缽滿，1996年—2019年間，普渡藥業凈收入340億美元，讓塞克勒家族成為美國最富有的家族之一。

但紙終究是包不住火的。隨著奧施康定的廣泛使用，其成癮性和濫用問題逐漸暴露。大量患者在不知情的情況下對奧施康定產生依賴，一旦停藥，就會出現焦慮、失眠、肌肉疼痛、腹瀉等嚴重戒斷反應。為獲取藥物，部分患者不惜采取詐騙、搶劫、賣淫等違法手段，致使奧施康定銷售火爆的地區犯罪率急劇上升。

無數人因為服用奧施康定而上癮、過量、死亡。據統計，2000年—2020年期間，美國因阿片類藥物過量死亡人數超過50萬；每年因為阿片泛濫而導致的開支約在530億到720億美元之間。

圖：美國阿片類藥物過量死亡人數，來源：西部證券

最終，普渡制藥在2020年承認欺詐罪，被判罰款83億美元，這是美國制藥公司有史以來最高的罰款金額。但此時的普渡制藥早已被掏空為一家空殼公司，賬上沒有足夠的資金支付罰款，隨即申請破產。

普渡制藥的崩塌促使監管機構與藥企重新審視鎮痛藥物的研發方向。FDA加速推進非阿片類藥物的審批，并收緊阿片類藥物處方限制，市場對高效、非成癮性鎮痛藥的需求愈發迫切，這為 Journavx的問世創造了契機。

03

顛覆已至

今年1月30日，美國FDA批準Journavx用于治療成人中度至重度急性疼痛，這是20多年來首個獲得批準的新型非阿片類鎮痛藥，也是自20世紀80年代以來首個非阿片類急性鎮痛藥。有望為美國鎮痛藥市場帶來顛覆性變革，緩解持續惡化的阿片類藥物濫用問題。

與傳統阿片類鎮痛藥截然不同，Journavx的鎮痛機制另辟蹊徑。Journavx的突破在于完全繞開阿片受體，選擇性地靶向外周神經系統的NaV1.8鈉離子通道。NaV1.8是痛覺信號傳導的關鍵介質，主要分布于外周痛覺神經元，與心臟或大腦功能無關。通過抑制該通道的鈉離子內流，Journavx在疼痛信號傳遞至脊髓前將其阻斷，從而實現有效鎮痛，同時避免了阿片類藥物常見的中樞副作用（如成癮性、呼吸抑制等）。

兩項III期臨床研究NAVIGATE 1和NAVIGATE 2結果顯示，Journavx能迅速減少中度至重度急性疼痛，且在48小時內作為單藥使用有效。不過，與阿片類藥物（如氫可酮和對乙酰氨基酚的組合）相比，Journavx在腹部整形術試驗中未能超越阿片類藥物的鎮痛效果，而在拇囊炎切除術試驗中，其效果不如阿片類藥物。

但在安全性方面，Journavx具有明顯優勢，這足以顛覆阿片類藥物在市場中的主導地位。臨床試驗顯示，Journavx的常見不良反應包括瘙癢、肌肉痙攣、肌酸磷酸激酶水平升高和皮疹。這些副作用與阿片類藥物可能導致的呼吸抑制、藥物依賴等嚴重問題相比，危害較小。在試驗中，僅3%的患者因副作用停藥，遠低于阿片類藥物15%～30%的停藥比例。

Journavx的獲批標志著疼痛治療從“中樞干預”轉向“外周阻斷”，這一策略可能開啟多靶點鎮痛藥物的新時代。事實上，就在福泰新藥獲批消息公布后不久，Algiax Pharmaceuticals便宣布其自研的非阿片類鎮痛藥在慢性神經性疼痛患者中的 IIa 期數據取得積極數據。據不完全統計，目前全球已有超30款NaV1.8抑制劑在研，國內恒瑞醫藥、濟民可信、海博為藥業等企業也已進入臨床階段。

Journavx的出現，不僅為患者帶來了新的選擇，也為鎮痛藥行業研發指明了新的方向，為鎮痛藥市場帶來了新的變革。

04

預期能否落地？

盡管Journavx的機制聽上去美如畫，但其想要成為爆款最終仍需經歷市場的檢驗。

先說好的地方，Journavx作為首個獲批的新型非阿片類鎮痛藥，市場競爭格局極為有利，幾乎不存在直接競品。這使其得以迅速切入急需非阿片類鎮痛藥物的市場細分領域，搶占市場份額。行業分析師預計Journavx在上市首年就能實現超過9700萬美元的銷售額。

同時，福泰制藥也在積極布局，與保險提供商談判，爭取獲得良好的醫保覆蓋安排。美國醫保也樂于將其納入優先報銷目錄，以減少因阿片濫用導致的醫療支出。一旦Journavx成功被納入醫保優先報銷范圍，其市場滲透率將大幅提升，憑借醫保的強大支撐，推動產品銷量與市場影響力的雙重增長，預計到2030年，Journavx將成為銷售額超50億美元的重磅產品。

但更為現實的是，Journavx仍有漫長的路要走。首先最關鍵的問題在于，其全新的機制是否真的不會產生依賴。雖然從目前的研究和臨床試驗來看，Journavx成癮風險較低，但其全新作用機制下的長期安全性以及潛在副作用，還需要長時間的觀察與研究。阿片類藥物在最初上市時，也被認為在合理使用的情況下是安全有效的，但后來卻引發了嚴重的成癮和濫用問題。目前，FDA已要求福泰制藥開展大規模上市后研究，重點監測如心臟傳導異常等罕見副作用，Journavx 能否經受住時間考驗，尚需進一步觀察。

另一方面，Journavx的高價格也可能影響其市場推廣。根據福泰官網信息，Journavx以50mg片劑形式提供，批發成本為每15.50 美元/片，相比之下，阿片類仿制藥的價格僅為每片0.5美元。在美國，雖然高藥價在一定程度上不會成為藥物推廣的絕對障礙，尤其是對于一些有保險覆蓋的患者來說，而且高藥價往往還能獲得精英人群的信賴，但對于那些沒有足夠保險覆蓋的普通患者而言，高昂的藥費可能會讓他們望而卻步。

此外，在推廣方面，Journavx也面臨著來自傳統市場的挑戰。阿片類藥物仍占據美國鎮痛市場70%份額，利益鏈條根深蒂固。基層醫療機構和患者對非阿片類藥物的認知不足，可能延續傳統用藥模式，要讓他們接受一種全新機制的非阿片類鎮痛藥，需要進行大量的教育和推廣工作。

不過，挑戰與機遇總是并存。如果Journavx能夠很好地應對這三方面的問題，它極有可能成為具有劃時代意義的重磅產品，重塑全球鎮痛市場格局。反之，則可能困于高價與質疑，成為“叫好不叫座”的創新案例。

另外值得關注的是，除了急性疼痛，在更廣闊的慢性疼痛市場同樣存在龐大的需求未被充分滿足，蘊含著巨大的發展潛力，這也將是Journavx的下一個重要目標。目前，福泰制藥已經啟動了關于Journavx治療疼痛性糖尿病周圍神經病變和疼痛性腰骶神經根炎的研究，并在后者的II期研究中取得積極進展。

從普渡制藥的沉淪到Journavx的崛起，鎮痛藥物的歷史是一部科學與資本的角力史。而 Journavx 的問世，不僅僅是技術上的革新，更是整個社會對阿片危機深度反思的結晶。如果Journavx最終能夠在安全性與可及性之間找到平衡，它或將成為“后阿片時代”的基石。

無論如何，這場變革已拉開序幕。

編者按：本文轉載自微信公眾號：醫曜，作者：青櫟