作者|林藥師 來源|醫曜

在萬眾矚目的第七屆中國國際進口博覽會（簡稱“進博會”）上，全鏈條宮頸癌防控體系實景展絕對是最吸引觀眾的展臺之一。

宮頸癌作為目前唯一病因明確，可防可控的癌癥，是中國癌癥基金會重點關注的癌種。亞虹香港攜手羅氏診斷宮頸癌創新平臺、豪洛捷婦女健康診斷創新中心、德國凱杰智慧創新園等十余家合作伙伴，共同還原了宮頸癌從預防到篩查，再到治療的整個過程，并得到中國癌癥基金會的支持和指導。

全鏈條宮頸癌防控體系中，亞虹醫藥帶來的無創治療宮頸癌前病變的創新產品APL-1702無疑是最耀眼的。其獨特的組合式創新理念，將吸收能力提升100倍的光敏劑、635納米波長、7毫瓦低功率的LED紅光以及便攜式宮頸光動力治療系統集于一身，形態如“小紅帽”，有望顛覆傳統宮頸癌前病變手術“一刀切”的治療格局。

作為宮頸癌防治的“最后一道關口”，高級別鱗狀上皮內病變（HSIL）是最具臨床價值的一環，但同時又是臨床最欠缺的一環。在此之前，“一刀切”的手術治療是HSIL的首選方案，但這對于患者宮頸機能卻是有傷害的。“小紅帽”的出現，不僅給HSIL患者提供了新的選擇，更是重新定義了HSIL的治療邏輯。

除了填補臨床未滿足需求外，“小紅帽”還是一款組合式創新產品，對于中國醫藥產業而言，“小紅帽”的成功亦有跨時代的里程碑意義。

01

創新不應被“禁錮”

2007年，喬布斯用iPhone重新定義了手機。

在當年的蘋果發布會上，喬布斯向外界公布了三個新發布產品：一個附帶可觸摸屏幕的iPad、一個革命性的移動電話、一個突破性的互聯網工具。僅從喬布斯的描述看，這三個產品并沒有太多革命性的東西，幾乎都是當時已經成熟的產品。然而，喬布斯后面的話卻驚呆了眾人，因為這三個新產品并非三款獨立的產品，而是全部聚集在iPhone之上。

追根溯源，iPhone并沒有本質上的技術突破，只是將三個之前已經成熟的產品組合成了全新的iPhone。那么iPhone算創新嗎？從用戶體驗角度看，它徹底改變了人們對手機的傳統認知，不僅應算作創新，更是跨時代的創新產品。這就是“組合式創新”的魔力。

其實，“組合式創新”并非只適用于消費領域，在醫藥領域同樣不乏成功的案例。

依靠核心元器件電荷耦合元件（CCD）的壟斷優勢，日本軟鏡一度在全球建立起極為穩固的產業壁壘，三家日本企業奧林巴斯、富士膠卷、賓得醫療曾合計占全球93%以上的市場份額。

然而，看似固若金湯的產業壁壘，卻被一家名叫Ambu的丹麥跨界企業輕松突破。Ambu并沒有與日本內窺鏡巨頭比拼技術，而是從臨床未滿足需求出發，通過將一次性窺鏡耗材與成像系統組合的方式，進而制成了一款全新產品一次性內窺鏡。自2009年正式切入內窺鏡賽道后，Ambu公司正式找到新的業績增量，實現營收連續十四年的持續增長。

Ambu并非深耕內窺鏡賽道多年的成熟企業，而是一個徹徹底底的跨界玩家。在推出首款一次性軟性支氣管鏡aScope之前，Ambu的主營業務主要以復蘇急救和醫療培訓為主，可就是這樣一個門外漢卻硬生生從日本軟鏡巨頭口中搶到了市場，并成為產業中不可忽視的力量。

這背后最核心的原因，就在于Ambu公司對于臨床未滿足需求的準確洞悉。在當時，軟鏡是直接進入人體自然管腔的醫療器械，很容易因清潔不徹底而出現感染問題，即便是胃腸病學護士學會（SGNA）的指南已經將軟鏡的后續清晰拆分成43步，但仍會出現感染的可能。

2006年的時候，美國醫學教授Seoane-Vazquez進行了一項追溯分析，其統計了1974—2004年間美國發生的所有軟鏡感染事件。調查結果顯示，共有10989名患者使用過被污染的檢查儀器，其中740人遭受了感染。僅2002年，美國約翰霍普金斯醫院就有 414 名患者暴露于被細菌污染的內窺鏡之下，造成32人感染，3名患者死亡的慘劇。

被污染所感染的潛在危機下，無論成像多么清晰的內窺鏡都是難以讓患者放心的。對于當時的患者而言，軟鏡的產業“第一性”已經悄然生變，一個完全杜絕感染風險的內窺鏡是要明顯強于普通內窺鏡的。

從這兩個案例足以看出，偉大的創新產品，并不以創新的格式進行區分，而是必然誕生于需求中。能夠滿足臨床空白需求的產品，就是極具創造性的產品，創新不應被教條的定義。

02

用結果說話

與前輩蘋果和Ambu公司類似，亞虹醫藥的“小紅帽”也正是一款聚焦于實際未滿足需求的“組合式創新”產品。

“小紅帽”共由三大顛覆式創新技術組合而成：專利脂溶性光敏劑（HAL）、突破性超低功率LED光源、首創便攜式設計。它的基礎機制并不復雜，就是利用光敏劑、光、氧三者的相互作用，所產生的高選擇性光動力反應，來靶向性地清除病變。

人體中被HPV侵染的細胞增生和代謝異常旺盛，因此會吸收更多的光敏劑，而正常細胞則不會。在給予外源性光源后，異常細胞中的光敏劑會被激發從而產生大量能量，進而傳遞給細胞內的分子氧，產生大量的單態氧和自由基，最終實現對異常細胞的殺傷。

圖：“小紅帽”機制原理

這套基礎機制看似簡單，但想要在臨床中達到效果卻并不容易，存在諸多難點。

首先是細胞對于光敏劑的吸收問題，由于傳統的光敏劑多為水溶性，是并不容易被細胞吸收的，自然也就無法起到治療的效果。“小紅帽”開創性地使用了HAL，能夠順利穿透細胞膜，在病變細胞中的選擇吸收率提升近100倍。正是基于HAL的超強選擇性，“小紅帽”才能在確保療效的同時，大幅降低藥物濃度對人體的傷害。

但僅有創新性的光敏劑是不夠的，因為宮頸對于溫度是非常敏感的，用普通光源照射會產生灼傷感，更有甚者會被燙傷，因此光源的選擇同樣十分重要。“小紅帽”采用的是635nm紅光LED光源，功率僅7毫瓦，工作溫度不超過42攝氏度，對于人體來說極為溫柔舒適。

此外，傳統HSIL治療方案耗時耗力，而“小紅帽”首創了便攜式設計，醫生放置完成后，患者即可離開。“小紅帽”顛覆性地將HSIL治療場景，不僅無需遭遇手術的“痛苦”，而且簡單方便。

依托于三大顛覆式創新技術組合，亞虹醫藥“小紅帽”APL-1702臨床數據喜人。今年9月，亞虹醫藥宣布APL-1702的國際多中心Ⅲ期臨床試驗結果入選第27屆全國臨床腫瘤學大會（CSCO），并以壁報形式發布本研究關于6個月時病理轉歸率和HPV清除率的不同年齡亞組分析數據。

數據顯示，基于不同年齡亞組在第6個月時病理轉歸率（即，組織病理學緩解率，定義為：組織病理學轉歸為CIN1或正常的受試者比例）的分析顯示，無論是“≥20歲且＜30歲人群”還是“≥30歲且＜40歲人群”，APL-1702組較安慰劑對照組的病理轉歸率均提高15%~20%，各年齡亞組均未出現宮頸癌變事件，提示APL-1702在20~40歲HSIL人群中具有明顯的療效潛力。

圖：不同年齡亞組在第6個月時病理轉歸率

HPV清除率方面，APL-1702組和安慰劑對照組在“≥20歲且＜30歲人群”中，HPV總體清除率、HPV16+清除率和HPV16/18+清除率均有提升。本研究“＜20歲”和“≥40歲人群”比例較低，這一人群的結果穩健性需更大樣本量驗證。總體而言，APL-1702在促進HSIL降為LSIL（Low-Grade Squamous Intraepithelial Lesion）的同時，也展現出促使高危HPV病毒轉陰的能力。

圖：不同年齡亞組HPV清除率

作為迄今全球首個在三期注冊臨床試驗中獲得陽性結果的HSIL治療產品，“小紅帽”APL-1702的出現有望讓HSIL告別“一刀切”，進入“真無創”。

如果說“小紅帽”在HSIL治療上的突破是一個寶藏的話，那么HAL就是找到寶藏的地圖，突破性超低功率LED光源則是挖掘寶藏的工具，而便攜式設計則是打開寶藏的鑰匙。雖然HAL、冷光源、便攜設計并非亞虹首創，但想要在臨床上達到如此這般效果，那么三大創新理念缺一不可。

亞虹醫藥在“小紅帽”開發過程中的難度，不在于原料本身，而在于如何從眾多潛在的素材中找到唯一的正確答案。“組合式創新”追求的并不是創新的過程，而是最終解決實際問題的結果，時下爆火的雙抗藥物，其本質不也是一種“組合式創新”嗎？

03

到底什么才是創新？

這些年來，中國醫藥產業實則陷入“創新”陷阱：太多人為了創新而創新。

何為創新？這本就是一個無解之題，因為現在所有的創新藥都是人為規定的概念，只要是人的規定，就必然會存在漏洞。例如大名鼎鼎的“氘代”技術，其本質就是將有機化合物分子中的氫換成其同位素氘，以此來規避專利壁壘。雖然“氘代”后的產品是一種新的分子，但其真的是創新嗎？

任何帶有功利思想的創新，都不應算作是創新。真正的創新，一定是以臨床未滿足需求為出發點，能夠切實解決患者實際生活中的問題。例如iPhone成功將多種功能匯聚于一部手機中，讓人們出門不再需要同時帶那么多其他電子產品；再比如Ambu改變了內窺鏡的使用頻次，就開創性地解決了困擾行業許久的感染難題。

太多人長期陷于傳統思維中而不能自拔。任何一個產業，其發展邏輯都不是一成不變的，而是隨著臨床需求的變化而不斷改變的。不變的只有一點，那就是好的產品一定都是從用戶需求出發的。

在“小紅帽”之前，手術也是能夠治療HSIL的，但“一刀切”卻存在諸多隱憂，如復發問題、疼痛問題、生育問題等等。“小紅帽”的出現，給患者提供了更多的選擇空間，在手術之前，他們完全可以先用“小紅帽”試一試，從而避免了“一刀切”的簡單暴力。

手術治療固然能夠解決一定的臨床需求，但當行業已經發展到一定程度后，患者最迫切的需求就不是簡單的治療，而是如何更高效率、更低損耗的進行治療。如果說療效是醫療產品的“第一性”的話，當“第一性”已經被足夠滿足，那么產業的第一性其實是悄然生變的，如內窺鏡轉變為規避感染的安全性，HSIL轉變為更加安全和保守的治療方案。

“小紅帽”堪稱是一次經典的“破壞式創新”，雖然與主流市場發展趨勢并不一致，但卻因為站在需求角度思考問題，而往往會在行業中出現極強的“破壞力”。無論是對從業人員，還是對投資者，“小紅帽”實則都頗具啟示意義，那就是產業的變革往往發生在意料之外。與其拼命內卷，不如多去觀察，內卷只會摧毀價值，創新只會誕生于需求中。

正所謂，不識廬山真面目，只緣身在此山中。很多時候，只有跳脫出思維定式，不去盲目內卷競爭，而是從實際臨床需求出發思考問題，或許就能得到完全不一樣的收獲。同樣的，創新也不應該是一個標簽，而是真正地填補臨床空白。伴隨著“小紅帽”的成功，“組合式創新”或將成為填補臨床空白的新路徑，中國醫藥產業更有望進入“組合式創新”的新時代。

編者按：本文轉載自微信公眾號：醫曜，作者：林藥師