作者|黃仲平 來源|醫曜(ID：yiyao-jinduan006)

IgA腎病賽道起風了。

繼諾華豪擲35億美元收購Chinook后，福泰制藥在今年4月以49億美元的價格收購Alpine，進一步聚焦在腎臟和免疫系統疾病領域的布局。在Alpine的一眾管線中，具備IgA腎病潛在同類最佳療效的Povetacicept無疑是最核心的資產，即將在今年下半年進入臨床三期研究。

IgA腎病也稱為貝格爾病，是一種以反復發作性肉眼或鏡下血尿，腎小球系膜細胞增生，基質增多，伴隨廣泛IgA沉積為特點的原發性腎小球疾病。一直以來，IgA腎病對患者健康構成了嚴重威脅，但受限于尚不明確的發病機制，針對該疾病的治療手段始終相對匱乏，缺乏明確的診療指南。

隨著“孤兒藥之王”福泰制藥吹響攻克IgA腎病的沖鋒號，這或許將又一次在全球制藥產業中掀起產業巨浪。

01

巨頭“抄底”行動

諾華是最先在IgA腎病全力布局的國際大藥企。

2023年6月，諾華突然宣布以35億美元的價格收購美國生物制藥公司Chinook，受此消息影響Chinook股價當天暴漲58%。之所以諾華如此大手筆投入，主要是看中了Chinook處于臨床后期的兩款核心IgA腎病新藥。

半年之后，諾華再一次對IgA腎病資產版圖進行補全，宣布全資收購信瑞諾醫藥。雖然信瑞諾醫藥僅成立三年時間，但卻是Chinook與數家生命科學投資者共同設立的一家合資公司，其核心資產包括兩款處于臨床開發階段的藥物，一款是內皮素A（ETA）小分子拮抗劑Atrasentan，另一款是抗APRIL單抗Zigakibart，均為治療IgA腎病在研產品。

從IgA腎病賽道看到機會的并非諾華一家，福泰制藥更是在今年4月耗資49億美元收購Alpine。Alpine的核心產品Povetacicept(ALPN-303)是一種高效的B細胞活化因子（BAFF）和增殖誘導配體（APRIL）雙拮抗劑。通過二期臨床研究發現，Povetacicept在IgA腎病方面顯示出了同類產品中最佳的潛在療效，預計今年下半年將啟動三期臨床研究。

之所以諾華與福泰制藥先后大手筆入局IgA腎病賽道，正是因為它們看到了機會。

據弗若斯特沙利文報告，全球IgA腎病患者人數由2015年的880萬人增加至2020年的930萬人，預計2030年將達到1020萬人。這其中，中國是全球最重要的IgA腎病市場，2021年約有220萬患者，至2030年預計增長至240萬人。

IgA腎病的患病率在不同種族/群體之間差異很大，東亞血統的人群中發病率最高，其次是高加索人，在撒哈拉以南非洲血統的個體中相對罕見。IgA腎病約占日本所有本地腎活檢的40%，歐洲25%，美國12%，但中非不到5%。

圖：全球原發性腎小球腎炎中的IgA腎病占比，來源：華創證券

聚焦國內市場，IgA腎病占腎活檢中原發性腎小球疾病的43.5%-58.2%。其中一些差異可以解釋為地區之間健康篩查政策和活檢實踐的差異，但也可能是種族或群體的遺傳學因素。IgA腎病發病率在男女之間可能存在差異，在北美和歐洲患病男女比例為3:1，但在亞洲為1:1。IgA腎病的異質性還體現在臨床表型中，在腎活檢中觀察到的組織病理學病變程度存在明顯的種族差異。

與龐大的患者基數形成鮮明對比的是，IgA腎病卻始終缺少有效的治療方案，很長時間中，業中甚至沒有針對IgA腎病相關的診療指南發布。

一正一反之間，IgA腎病賽道實則早已具備預期差。

02

有共識，無手段

IgA腎病是一種危害較大的疾病，相當一部分病程呈現進展性，是導致慢性腎臟病(CKD)和終末期腎臟病(ESRD)的重要原因。

相關數據顯示，約15%~40%的IgA腎病患者在診斷后10年內發展為ESRD。即使接受治療，仍有超過30%的患者在發病20年后進展至ESRD，近一半患者在30年內發展為ESRD，高達20%-40%的IgA患者在診斷后10-20年內發生腎功能衰竭，是引起我國青年人腎衰竭的常見病因。

更為讓人焦慮的是，IgA腎病目前的發病機制并不清晰，這導致一直以來的治療都缺乏針對性。

經過長期歸納，IgA腎病的發病機制目前主要歸為“四重打擊”學說，即至少有4種不同的病理機制參與其發病。

第一重打擊為遺傳或環境因素導致Gd-IgA1（半乳糖缺陷型IgA1）產生，這種異常的抗體其實對機體而言也是一種抗原物質；第二重打擊為循環中針對Gd-IgA1的特異性抗體的產生（大多為IgG，少數為IgA1）；第三重打擊為含Gd-IgA1的致病性免疫復合物的形成；第四重打擊為致病性免疫復合物穿過腎小球內皮細胞窗孔，沉積于腎小球系膜區，激活補體途徑，啟動腎小球損傷。

圖：IgA腎病“四重打擊”學說，來源：東吳證券

在此之前，KDIGO（美國腎臟病基金會）2021指南被看作是各國專業學者們的“最大公約數”，是經過臨床試驗、實踐證實后被推薦為一線醫生使用的最基本也是最核心的指導意見，而國內卻始終長期缺乏共識性的指南。不過就在4月份，《原發性IgA腎病管理和治療中國專家共識》（《共識》）正式發布，國內腎病終于有了臨床指南，為腎內科專科醫師提供臨床指導。

具體來看，《共識》強調優化支持治療，在生活方式干預基礎上盡快啟用基礎藥物治療。除了ACEi/ARB類藥物外，基于多項循證證據，SGLT2i也正式成為IgA腎病新基礎用藥，這讓IgA腎病臨床治療多了新選擇。同時，《共識》還結合中國研究證據，在其他補充治療手段、合并癥管理、特殊人群管理等方面，給出了更加符合中國人群的治療建議。這對于推進我國原發性IgA腎病規范化診療，幫助患者延緩疾病進展有重要價值。

圖：《共識》中IgA治療路徑圖

雖然《共識》的推出讓國內IgA腎病治療進入了新紀元，但治療手段依然十分匱乏，在臨床應用中仍存在巨大的未滿足需求。

03

誰能填補這塊空白？

鑒于尚未明晰的發病機制，IgA腎病尚未形成明確的研發路徑，各種新藥研究方案可謂齊頭并進。目前關于IgA腎病的新藥研發方向主要包括：改良型激素藥物；靶向血管內皮素；靶向B細胞免疫通路；靶向補體及凝集素通路。

諾華與福泰制藥收購的資產，均為靶向B細胞免疫通路的研發新路徑。但從目前來看，補體抑制劑是IgA腎病領域的研發熱點。

圖：部分IgA腎病藥物研發管線，來源：華創證券

補體是補足免疫系統對病原體及異常細胞殺傷能力的一套系統，它廣泛存在于血清、組織液和細胞膜表面的蛋白質組成，可以通過一系列的級聯機制形成膜攻復合物，殺傷靶細胞/病原體。這套系統可根據不同的級聯活化途徑，分為三類，分別為補體經典途徑、補體替代途徑和補體凝集素途徑。正常情況下，補體是參與破壞或清除病原微生物及異常細胞的重要機制，但過度激活也會作用于機體自身導致政策器官及組織的損傷。

多重打擊學說提示了補體激活貫穿于IgA腎病發生發展的全過程。且近年來全基因組關聯研究(GWAS)發現IgA腎病的易感基因位于補體活化的調控區域。補體系統在IgA腎病的作用逐漸引起了人們的重視。

研究進展較快的補體抑制劑包括因子B抑制劑Iptacopan、抗MASP-2單抗Narsoplimab、靶向C5蛋白RNAi療法Cemdisiram、抗MASP-2單抗CM338以及抗C5單克隆抗體依庫珠單抗。

Iptacopan(LNP023)是諾華研制的首個口服補體系統調節因子B靶向抑制劑，通過抑制B因子阻斷旁路途徑放大循環，減少尿液中的蛋白質（蛋白尿），有望成為第一個可延緩IgA腎病病情進展到透析的靶向藥物。

MASP-2是另一個有望用于IgA腎病治療的新靶點，是補體系統凝集素通路中的效應酶及關鍵介體，而凝集素通路是激活補體系統的主要通路之一，主要由組織損傷和微生物感染激活。抑制MASP-2可能不會影響經典的補體途徑，從而避免對其他免疫應答的干擾。

目前進度最快的是Omeros的MASP-2單抗Narsoplimab，已經向美國FDA遞交造血干細胞移植相關的血栓性微血管病的BLA申請，正在開展IgA腎病治療的臨床III期試驗。值得關注的是康諾亞生物研發的CM338也是一款靶向MASP-2的人源化高效拮抗性抗體，目前已進入臨床II期階段。

除補體研發路徑外，去年2月，IgA腎病領域迎來了首個非免疫抑制療法。Travere/CSL聯合開發的雙重內皮素血管緊張素受體拮抗劑（DEARA）Sparsentan獲美國FDA加速批準上市。Sparsentan通過阻斷內皮素A（ETA）受體和血管緊張素II受體，防止腎小球硬化和系膜細胞增速，并減少蛋白尿產生。III期PROTECT研究顯示，Sparsentan給藥36周患者UPCR降低了49.8%。

聚焦國內市場，云頂新耀License-in的耐賦康（Nefecon）已經在去年于國內獲批上市，是最先布局IgA腎病賽道的國內藥企。榮昌生物的泰它西普治療IgA腎病的美國的臨床III期研究已于2022年11月開始開展，國內臨床III期也正在準備。就在五一假期之前，恒瑞醫藥的1類新藥SHR-2173注射液獲得臨床試驗默示許可，適應癥為IgA腎病。

此外，國內布局者還包括智康弘仁、翰森制藥、星浩澎博、海思科等等。

需求極度不滿足的現狀下，IgA腎病如同一座富礦等待被挖掘。不過這座礦藏埋得足夠深，目前依舊無法窺探其全貌。

編者按：本文轉載自微信公眾號：醫曜(ID：yiyao-jinduan006)，作者：黃仲平