（圖片來源：攝圖網）

作者|nagashi 來源|生物世界(ID：ibioworld)

神經退行性疾病，是由進行性神經細胞死亡而導致功能障礙的一類疾病，包括阿爾茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷頓舞蹈癥（HD）和漸凍癥（ALS）等等。目前，神經退行性疾病的病因尚不明確并且無法治愈，嚴重威脅著人類健康，同時也造成了巨大的經濟負擔。

值得注意的是，這些神經退行性疾病，以及腦中風，都會導致大量神經元丟失。因此，如果能在患者體內再生神經元或將健康的神經元移植過去，顯然就能從根本上治愈這些重大疾病。

2022年1月12日，美國西北大學的研究人員在干細胞領域頂級期刊Cell Stem Cell上發表了題為：Artificial extracellular matrix    scaffolds of mobile molecules enhance maturation of human stem cell-derived    neurons的研究論文。

研究團隊在帶有“跳舞分子”（dancing molecules）的涂層上培養誘導多能干細胞（iPSCs）來源的神經元，創造出功能更成熟的神經元，增強了突觸信號、電活動和分支，并提高了存活率。這種神經元可以移植到脊髓損傷或神經退行性疾病患者體內，以替代丟失或受損的神經元。

iPSC來源的神經元

隨著干細胞技術的發展，科學家們可以產生iPSCs并促進其分化為神經細胞，從而提供了一種前所未有的、修復人類中樞系統的途徑，同時也使得研究神經發育和神經疾病模型組裝成為可能。

然而，目前體外培養iPSCs來源的神經元仍然十分具有挑戰性，在細胞培養皿中生長的神經元不會完全成熟，而是類似于胚胎或出生后早期的神經元，并且表現出較低的長期生存能力。

打個形象生動的比喻，當你有一個iPSC，設法通過干細胞技術將其誘導成一個神經元，那它將是一個年輕而幼稚的神經元，就像剛出生的嬰兒。因此，為了讓它能用于科學研究以及后續的臨床應用，你需要讓其成長為一個成熟的神經元。

“跳舞分子”和“ECM模擬平臺”

在此之前，該研究團隊已經證實，用納米纖維包裹的神經元比其他方法更成熟，而這些成熟的神經元更能建立對神經元功能至關重要的突觸連接。因此，研究人員推測是細胞外基質（ECM）影響了神經元的發育。這是一種“細胞間支架”，在神經元成熟、信號傳遞和衰老中起著關鍵作用。

為了從iPSC中獲得成熟的神經元，研究團隊基于通訊作者Samuel I. Stupp在去年推出的突破性“跳舞分子”技術創建了一個“ECM模擬平臺”。該技術包括由肽兩親體（PA）分子形成的超分子納米原纖維支架，這種材料一開始是作為急性脊髓損傷的潛在治療方法。

具有不同程度超分子運動的IKVAV-PA超分子納米纖維的表征

在之前的研究中，該研究團隊發現，通過模擬生物分子的運動，即使是人工合成材料也可以與細胞通信。實際上，人體內的細胞受體一直處于快速移動狀態，有時甚至是以毫秒為時間尺度，因此想要“擊中”它們是非常困難的，而這項研究一個關鍵創新是發現如何控制納米纖維中10萬多個“跳舞分子”的集體運動。

在這項最新研究中，研究團隊首先將人源iPSCs分化為運動神經元和皮層神經元，然后將其置于含有這些快速移動的“跳舞分子”的合成納米纖維涂層上。研究團隊發現，當具有類似納米纖維結構和化學成分的超分子支架表現出更強烈的超分子運動時，其生物活性顯著增強，同時培養在含有高度流動PA分子的基質上的神經元也表現出與功能成熟度增加一致的幾個特征。

高流動性IKVAV-PA超分子支架增強了iPSCs衍生的運動神經元的整合素依賴效應

更簡單的說，經過調整的納米纖維能夠容納運動速度更快的“跳舞分子”，而在越動態的涂層上培養神經元，就會得到越成熟的神經元。

生命在于運動

研究團隊認為這種方法之所以有效是因為受體在細胞膜上移動得非常快，而支架上的信號分子也移動非常快，因此它們更有可能是同步，受體通過非常特殊的空間接觸被信號激活，快速移動的分子也有可能增強受體的運動，這反過來有助于將它們聚集在一起，以利于信號傳遞。

經過ECM模擬平臺強化的神經元不僅更加成熟，而且還表現出增強的信號傳遞能力和更強的分支能力，這是神經元相互之間進行突觸接觸所必需的。這些結果表明，運動在細胞信號傳遞中發揮著重要作用，而不僅僅是單個分子的簡單構象變化。

高流動性的IKVAV-PA2對功能性MN成熟的影響

研究團隊表示，與目前體外培養干細胞源性神經元的方法相比，他們開發的基于PA的ECM模擬技術具有更明顯的生物學和技術優勢。這項最新研究證明了將動態可控特征納入合成ECM支架的重要性，可以顯著改進基于干細胞的神經元模型。

巨大的應用前景

論文的通訊作者 Samuel I. Stupp表示，這項技術將有助于深入了解與衰老相關的疾病，并成為在細胞培養中測試各種藥物療法的更好選擇。通過使用“跳舞分子”，能夠創造模擬老化ECM的人造涂層，從而獲得老化的人類神經元，方便科學家們研究神經退行性疾病的發病。

基于這些發現，研究團隊從漸凍癥（ALS）患者的皮膚細胞中提取細胞，并將其轉化為iPSCs，然后，將它們再分化為運動神經元，而運動神經元正是漸凍癥這種神經退行性疾病所損失的細胞類型。最后，研究團隊在新型合成涂層材料上培養這些患者來源的運動神經元，以此研究ALS的發病過程。

該論文的共同通訊作者Evangelos    Kiskinis博士表示，這是首次能夠在漸凍癥患者細胞來源的iPSC再分化的運動神經元中看到成年期神經蛋白聚集。這是一個新的突破。

研究模式圖

更重要的是，隨著研究的進一步發展，這項技術還可以作為治療脊髓損傷以及神經退行性疾病（包括阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈癥、漸凍癥等等）的一種有希望的療法。

例如，可以從患有漸凍癥或帕金森病的患者身上提取皮膚細胞，將其誘導為iPSC，然后在涂層上培養這些細胞，以創造健康、功能強大的成熟神經元，再將健康的神經元移植到患者體內，就可以替換受損或丟失的神經元，從而恢復患者失去的認知或感覺。而且，由于最初的細胞來自患者，由iPSC再分化而來的神經元也將在基因上與患者匹配，從而消除免疫排斥的可能性。

細胞替代治療對于像漸凍癥這樣的疾病來說非常具有挑戰性，因為脊髓中移植的運動神經元需要將其長軸突投射到周圍適當的肌肉部位，但這種治療方法對于帕金森病可能更直接。但不管怎樣，這項新技術都將是革命性的。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.stem.2022.12.010

編者按：本文轉載自微信公眾號：生物世界(ID：ibioworld)，作者：nagashi