（圖片來源：攝圖網）

作者|王聰 來源|生物世界(ID：ibioworld)

血清素（Serotonin），即五羥色胺（5-HT），是大腦中產生的一種化學物質，它是一種神經遞質，將信息從大腦的一個部分傳遞到另一個部分。5-HT通過與攜帶其受體的腦細胞結合來傳遞信息，這些腦細胞參與各種功能，包括情緒、食欲和一些社會行為等。

改變五羥色胺（5-HT）水平的藥物被廣泛用于治療治療肥胖，以及焦慮、抑郁等神經精神疾病。然而，由于缺乏受體特異性，5-HT信號通過至少14種不同的受體來調節體重、情緒和行為，因此這些藥物經常產生不良影響。例如第二代抗精神病藥物（氯氮平奧氮平等）在減輕精神病癥狀方面非常有效，但會導致高達60%的患者饑餓感增加和體重增加，這成為長期使用這些藥物的主要障礙。

因此，了解五羥色胺（5-HT）究竟是如何影響人類的食物攝入、體重、情緒和行為，可以為一系列臨床疾病開發更有針對性的療法提供信息。

2022年12月19日，劍橋大學 I. Sadaf Farooqi 團隊與貝勒醫學院徐勇團隊合作，在 Nature Medicine 期刊發表了題為：Human loss-of-function variants in the Serotonin 2C receptor associated with obesity and maladaptive behavior 的研究論文【1】。

該研究首次發現編碼五羥色胺2C受體（5-HT2CR）的HTR2C基因的缺失突變會導致肥胖和適應不良行為。首次揭示了5-HT2CR參與調控人類的食欲、體重和行為，并進一步揭示了背后的機制。這項研究對于兒童嚴重肥胖具有重要的診斷和治療意義。

研究團隊通過對2548名嚴重肥胖患者和1117名非肥胖對照組進行外顯子測序，在19名不相關人群（3名男性和16名女性）中發現了編碼五羥色胺2C受體（5-HT2CR）的HTR2C基因的13個罕見基因突變。退這些基因突變的進一步鑒定顯示，其中11種突變導致受體的功能喪失。

這些攜帶了HTR2C基因功能缺失突變的人有嚴重的嗜食癥，以及某種程度的適應不良行為和情緒不穩定，包括強烈的情緒變化，例如無法控制的笑或哭，或高度易怒或脾氣暴躁。

研究團隊將攜帶人類HTR2C功能缺失突變基因敲入小鼠基因組，結果顯示，雄性小鼠出現肥胖和減少社交探索行為，而相應的雌性小鼠也表現出類似的問題，但嚴重程度較輕微。這證實了研究團隊的猜測，即HTR2C基因的功能缺失突變與肥胖有關。

徐勇教授

徐勇教授表示，從診斷的角度來看，這是一個重要發現，建議HTR2C基因應該納入兒童重度肥胖癥的診斷基因組中。

研究團隊進一步確定了這種基因突變導致肥胖的具體機制，研究團隊發現，五羥色胺2C受體（5-HT2CR）是維持下丘腦促黑皮質激素（POMC）神經元正常放電活動所必需的，而這些神經元放電是抑制暴飲暴食所必需的。當5-HT2CR發生功能缺失突變時，POMC神經元的放電活動就會受損，就會導致暴飲暴食，從而變得肥胖。

徐勇教授表示，這項研究證實，5-HT2CR功能缺失突變導致小鼠的社交能力下降，攻擊性增強，在這項研究之前，幾乎沒有證據表明5-HT2CR是維持正常行為和防止攻擊行為所必需的。

該研究還發現，由于5-HT2CR功能缺失突變而導致肥胖的患者，可能受益于Setmelanotide，這是一種黑皮質素4受體（MC4R）激動劑，已在歐美獲批臨床使用許可。

總的來說，該研究證明了5-HT2CR參與了人類食欲、體重和行為的調節，還發現了黑素皮質素受體激動劑可能有效治療攜帶HTR2C基因突變個體的嚴重肥胖。研究團隊還建議將HTR2C基因納入兒童重度肥胖的診斷基因組。

何洋博士（徐勇團隊）、Bas Brouwers博士（I. Sadaf Farooqi團隊）和劉鶴松博士（徐勇團隊）為論文共同第一作者，徐勇教授與 I. Sadaf Farooqi 教授為論文共同通訊作者。

就在同一天，德國萊比錫大學的研究人員在 Nature 子刊 Nature Metabolism 上發表了題為：Aberrant expression of agouti signaling protein (ASIP) as a cause of monogenic severe childhood obesity 的研究論文【2】。

該研究報道了與嚴重兒童肥胖有關的一種新的遺傳機制，基因重排將一個 ASIP 基因拷貝放在了一個啟動子旁邊，導致了 ASIP 基因高表達，而 ASIP 會抑制MC4R的激活，從而導致了肥胖。而這個與饑餓控制有關的基因異常表達導致的基因重排，在大多數肥胖的常規基因檢測中無法被檢測到。

論文鏈接：

1. https://www.nature.com/articles/s41591-022-02106-5

2. https://www.nature.com/articles/s42255-022-00703-9

編者按：本文轉載自微信公眾號：生物世界(ID：ibioworld)，作者：王聰