研究表明，新冠病毒正是通過其刺突蛋白（S）的受體結合域（RBD）與血管緊張素轉化酶2（ACE2）結合，從而“攻破”并入侵人體細胞。該受體存在于許多人類細胞的表面，包括肺中的細胞。

現在，研究人員們提出了一種思路：用設計藥物破壞RBD與ACE2之間的結合，將有可能有效地抑制病毒進入人細胞，這為治療干預提供了新的形式。

據外媒報道，麻省理工學院（MIT）的化學家們正在測試一種蛋白片段，該片段可通過充分覆蓋擴展的蛋白質接觸界面來抑制RBD-ACE2之間的相互作用，從而抑制冠狀病毒進入人肺細胞的能力。

該研究目前已于3月20日發表在bioRxiv預印本上，尚未經過科學或醫學專家的同行評審。

為了提供一種新冠肺炎的潛在療法，MIT研究團隊設計了一種候選藥物，他們認為這可能會阻止冠狀病毒進入人細胞的能力。潛在的藥物是模仿人類細胞表面蛋白質的短蛋白質片段（是一種肽）。

研究人員表明，他們開發出來的這種新肽可以與新冠病毒用于進入人體細胞的介質——病毒蛋白（viral protein）相結合，從而讓這些病毒蛋白“解除武裝”，抑制病毒進入宿主細胞。

分子靶向

MIT化學副教授布拉德·彭特洛特（Brad Pentelute）領導的實驗室團隊于3月初開始研究該項目，此前中國研究小組公布了新冠病毒刺突蛋白的Cryo-EM結構及其結合的人類細胞受體。

為了開發能阻止病毒進入的藥物，Pentelute實驗室的博士后Genwei Zhang對ACE2受體和冠狀病毒刺突蛋白受體結合域之間的相互作用進行了計算機模擬。這些模擬揭示了受體結合結構域與ACE2受體連接的位置——它是ACE2蛋白的一段延伸，形成了稱為α螺旋的結構。

“這種模擬可以使我們了解原子和生物分子如何相互作用，以及哪些部分對該相互作用至關重要”，Genwei Zhang表示，“分子動力學幫助我們縮小了我們要專注于開發治療方法的特定區域的范圍。”

MIT的研究小組隨后使用了Pentelute實驗室先前開發的肽合成技術，以快速生成具有與ACE2受體的α螺旋相同序列的23個氨基酸的新肽。他們基于臺式流動的肽合成機，可以在約37秒內形成氨基酸和蛋白質的組成部分之間的鏈接，并且不到一個小時即可生成包含多達50個氨基酸的完整肽分子。

他們還合成了在α螺旋中發現的只有12個氨基酸的較短序列，然后使用麻省理工學院的生物物理儀器設施的設備測試了這兩種肽，該設備可以測量兩個分子結合在一起的強度。

他們發現，較長的肽與新冠病毒刺突蛋白的受體結合結構域顯示出較強的結合力，而較短的肽顯示出可忽略的結合力。

研究人員們得出結論稱，SARS-CoV-2-RBD的這種肽結合劑可通過阻斷SARS-CoV-2刺突蛋白與ACE2的相互作用，從而阻止病毒進入人細胞，為新冠肺炎治療和診斷方式提供新途徑。

多種變體

盡管自3月中旬以來，MIT已經開始縮減這一方面的院校研究項目，但Pentelute的實驗室獲得了特殊許可，允許一小部分研究人員繼續從事該項目。他們現在正在開發這種新肽的約100種不同變體，以期提高其結合強度并使其在體內更穩定。

Pentelute教授稱：“我們有信心確切地了解該分子在哪里相互作用，并且可以利用該信息進一步指導改善，這樣將有望獲得更高的親和力，并且有更大的勝算可以阻止病毒進入細胞。”

同時，研究人員已經將其原始的23個氨基酸肽發送到西奈山伊坎醫學院的研究實驗室中，用于在人細胞中以及可能在新冠感染的動物模型中進行測試。

此前，研究人員們化學合成了ACE2 PDα1螺旋的23個單體肽片段，該肽片段完全由蛋白氨基酸組成。該人類衍生序列的化學合成在1.5小時內完成，并且在后處理和分離后獲得了＞20毫克的純物質。

盡管全世界數十個研究小組正在使用多種方法尋求針對新冠病毒的新療法，但Pentelute認為，他的實驗室是目前為此目的研發肽類藥物的少數實驗室之一。這種藥物的一個優點是它們相對容易大量生產。它們還具有比小分子藥物更大的表面積。

相比小分子抑制劑，肽能通過與包含多個接觸“熱點”的界面區域結合達到理想效果。Pentelute教授解釋說：“肽是較大的分子，因此它們確實可以緊緊‘卡住’冠狀病毒并抑制其進入細胞，而如果使用的是小分子，則很難在整個區域全面阻斷病毒。”“抗體的表面積也很大，因此也可能有用。這些只是需要更長的時間才能制造和發現。”

肽類藥物的一個缺點是通常無法口服，因此必須靜脈內給藥或在皮膚下注射。他們還需要進行修改——以便藥物可以留在血液中足夠長的時間，從而有效發揮作用。Pentelute教授表示，目前這一測試修改過程還需要多長時間尚不確定，但他們的目標是未來幾周之內。如果結果更具挑戰性，則可能需要幾個月的時間。

參考來源：http://news.mit.edu/2020/peptide-drug-block-covid-19-cells-0327

http://www.sci-news.com/othersciences/chemistry/peptide-sars-cov-2-coronavirus-08280.html

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