“CELL HANDLERTM”運用貼片機的超高速、高精確度的吸取&放置技術(shù)，采用針對極小、極易受損的細胞(塊)開發(fā)的吸吐技術(shù)和圖像處理技術(shù)。攝于購入第一號產(chǎn)品的福島縣立醫(yī)科大學(xué)

1955年，從日本樂器制造(現(xiàn)為雅馬哈株式會社)繼承摩托車制造業(yè)務(wù)成立的雅馬哈發(fā)動機，繼續(xù)向以船外機、船艇為中心的海洋產(chǎn)業(yè)進發(fā)。此外，雅馬哈致力于利用這些產(chǎn)品的核心技術(shù)，即小型發(fā)動機技術(shù)、車體及船體技術(shù)，推動事業(yè)多樣化發(fā)展。與此同時，雅馬哈成功實現(xiàn)了工業(yè)用機器人的商業(yè)化，這種機器人最初是為實現(xiàn)雅馬哈工廠生產(chǎn)線自動化而開發(fā)。此后又發(fā)展了電子控制技術(shù)，促進了事業(yè)領(lǐng)域之外的新商品的開發(fā)和新事業(yè)的開拓。

2017年9月發(fā)布的“CELL HANDLERTM(細胞處理器)”就是其中之一。它運用了用于生產(chǎn)電子線路板的貼片機技術(shù)，是雅馬哈進軍生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最早的產(chǎn)品。今天就為大家介紹一下這款劃時代的裝置，以及未來的展望。

 

出發(fā)點：以自動化取代艱難的人工作業(yè)

“CELL HANDLERTM”這一裝置，在癌癥治療藥物的制作工序中，可以促進最費時、費力的篩選作業(yè)的處理量。篩選作業(yè)是指通過反復(fù)試驗從數(shù)百萬種化合物中陸續(xù)鎖定可能有療效的物質(zhì)。在從癌細胞組織中提取出來的細胞培養(yǎng)液中，每次加入一種成分不同的化合物，觀察其反應(yīng)。從試驗的簡便性、成本和時間上來考慮，一直以來試驗大多采用在器皿中平面培養(yǎng)(2D培養(yǎng))的細胞株。

但是，由于細胞株經(jīng)過變化與活體的性質(zhì)差異極大，因此必須先在小白鼠身上進行試驗，然后才能進行人類臨床試驗。這導(dǎo)致試驗的成功率很低。為了解決這一問題，重要的是使用3D培養(yǎng)的細胞塊，即把人體細胞放在生物體相近的條件下進行培養(yǎng)(3D培養(yǎng))。但難點在于，漂浮在溶液中的細胞塊非常小、非常軟，不易操作。而且，由于這些都是人工作業(yè)，會耗費大量的時間和成本，因此不易推廣。

于是雅馬哈專門針對細胞塊的處理問題進行研究，開發(fā)了“CELL HANDLERTM”。從前研究者需要通過顯微鏡選擇適于試驗的細胞塊，用吸液管將它吸起，放在試驗用金屬板上的一個一個間隔開來的凹槽里。現(xiàn)在通過“CELL HANDLERTM”這一裝置，以上的工作以及各凹槽內(nèi)細胞塊的拍攝及數(shù)字化都可以實現(xiàn)短時間、高精度的自動化作業(yè)。

技術(shù)開發(fā)：用細胞替換電子零部件

經(jīng)營構(gòu)成電子產(chǎn)品組裝線的工業(yè)用機器人及用于生產(chǎn)電子線路板的貼片機的IM事業(yè)部在2010年為開展新業(yè)務(wù)舉行了一次創(chuàng)意大賽。這成為技術(shù)開發(fā)的契機。當(dāng)時，以發(fā)現(xiàn)iPS細胞的制造方法為開端的醫(yī)療研究和商業(yè)事務(wù)備受社會矚目，而大賽上的提議之一，是運用IM的獨有技術(shù)，為“保護人們的生命”做出貢獻。

其中，貼片機的可能性受到了關(guān)注。貼片機能精確且迅速地移動探頭在X軸、Y軸坐標(biāo)內(nèi)點與點之間移動，用探頭前端的吸嘴將尺寸在0.4mm以下極小的芯片(一種電子零部件)吸起，以小于±0.05mm的誤差將其放置在電子線路板的指定位置上。工作人員確定了思路：“通過將芯片替換為細胞，將電子線路板替換為試驗用金屬板，實現(xiàn)原本只能手工作業(yè)的細胞塊處理的機械化和自動化。”

“但是，細胞塊比電子零部件的微型芯片還要小，只有其十分之一到三分之一大。而且，從輕輕漂浮在溶液中的多個細胞塊里選出適于試驗的細胞塊，還要在不損傷細胞塊的前提下準(zhǔn)確、輕柔地將其取出，對于多么精密的機械來說都是非常困難的作業(yè)。”新事業(yè)開發(fā)本部?MDB開發(fā)部長如是說。

于是雅馬哈獨立研發(fā)了網(wǎng)格構(gòu)造的“Precision ChamberTM(精準(zhǔn)提取室)”。它能讓溶液中的細胞塊分散并分別沉到眾多的網(wǎng)格底部，像電子零部件的供應(yīng)托盤一樣，使細胞塊能整齊排列，便于單獨取出某個細胞塊。研究人員可以通過影像觀察提取室中的細胞塊，通過觸摸屏即可選擇符合條件的細胞塊。如果使用機器學(xué)習(xí)功能(AI)學(xué)習(xí)選擇標(biāo)準(zhǔn)，還可能實現(xiàn)自動化選擇。

此外，為了能準(zhǔn)確、輕柔地取出排列在提取室中的細胞塊，雅馬哈還開發(fā)了結(jié)構(gòu)類似于注射器的精密儀器“Precision TipTM”。高速、高精度的探頭頂部裝有八支“Precision TipTM”，用以將每個網(wǎng)格中的細胞塊連同溶液吸取出來，移至試驗用金屬板。一片金屬板被細分為384個格子，想通過人工作業(yè)用吸液管將細胞塊滴入都非常困難，但是用“CELL HANDLER™”卻可以八支同時在一瞬間完成作業(yè)。

將這樣的“吸取、放置”作業(yè)重復(fù)48次，384格的金屬板就被放滿，這時可以拍攝能反映每個細胞塊形狀和顏色變化的照片，測量面積等并且數(shù)字化。從細胞塊的選擇直到這一步驟，“CELL HANDLER™”只用了30分鐘不到的時間，正確率達99%以上。MDB開發(fā)部長談到：“如果是人工作業(yè)的話，384格的金屬板太過精密無法操作，所以只能用96格的金屬板，同樣的工作量需要匯總四次所用的時間，與之相比“CELL HANDLER™”所用的時間可以縮短至十五分之一。”

期待：從最初的一步，走向未來

在“CELL HANDLER™”的開發(fā)過程中，最初的試制機于2013年完成。雅馬哈委托國內(nèi)外的醫(yī)療機構(gòu)對“CELL HANDLER™”進行評估。從第二年開始，雅馬哈尋求提升高通量模型可靠性的同時，推進與知名大學(xué)和研究機構(gòu)針對癌癥治療等的共同研究，并探索將“CELL HANDLER™”應(yīng)用于新藥發(fā)現(xiàn)和再生醫(yī)療領(lǐng)域的商業(yè)化可行性。

2017年8月，向公立大學(xué)法人福島縣立醫(yī)科大學(xué)提交第一號產(chǎn)品。此后雅馬哈以每年銷售五臺為目標(biāo)，多方進行研究。目前的主要目標(biāo)是支持新藥發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域。因為在研制新藥的過程中，使用細胞塊可以提高成功率，并且篩選量提升了也十分有助于提高生產(chǎn)效率、降低成本。

不僅如此，MDB開發(fā)部長還表示，“CELL HANDLER™”滿足了研究人員希望試驗條件更接近生物體、試驗效率更高的要求。我們希望探索它在研發(fā)新藥的毒性檢查和用于癌癥研究的細胞鋪板試驗中廣泛應(yīng)用的可行性，提供新的解決方案。”

據(jù)吉尼斯世界紀(jì)錄顯示，直至2017年9月，世界上最長壽的人是117歲。追溯歷史記錄，還曾有過122歲的高齡者。但是，即便是在世界上數(shù)一數(shù)二的長壽國日本，男性每4人中、女性每6人中就有1人死于癌癥。世界上還有其他難以攻克的疾病正威脅著人們的生命，還許多人身患殘疾。面對嶄新的事業(yè)，雅馬哈的愿望是能為這些醫(yī)療課題的解決哪怕有一點點貢獻也好。

 

“CELL HANDLER™”的主要工作是實現(xiàn)原本需要人工作業(yè)的細胞(塊)篩選和轉(zhuǎn)移的自動化

 

廣泛的應(yīng)用范圍